編者按：在傳統的小分子藥物和抗體藥物之外，細胞和基因療法、RNAi和其它寡核苷酸療法、CRISPR基因編輯療法等更多新型的分子類型在近年逐漸走向前臺，成為了生物醫藥產業的關注焦點，有望改寫患者們的未來治療格局。生物醫藥邁入嶄新時代之際，藥明康德內容部也已啟動“迅猛新分子”系列，邀請新分子療法洶涌浪潮的弄潮兒進行訪談——這些訪談大咖執掌的公司都專注于開創全新類型的療法，并在近期完成了大額早期融資，可謂是產業中冉冉升起的未來之星。在藥明康德內容部的系列訪談里，他們也將向產業介紹如何使用新型分子類型突破現有療法的局限，帶來嶄新的突破！

嘉賓簡介：本期訪談的嘉賓SJ Lee博士是Orum Therapeutics公司的總裁及首席執行官，該公司在2021年完成了8400萬美元的B輪融資，以推動該公司的主要候選治療藥物進入臨床試驗。Orum的專有平臺融合了蛋白質降解劑的效力和抗體的精確細胞遞送機制，其主要候選藥物ORM-5029已于2022年10月完成首例患者給藥。SJ Lee博士擁有豐富的新藥研發經驗，在創辦Orum Therapeutics之前，他曾擔任賽諾菲公司亞太區研發主管。

藥明康德內容部：祝賀貴公司在臨床項目上取得的進展，感謝您接受我們的訪談。Orum正在開發治療癌癥的創新藥物。在您看來，目前的治療干預，或者說目前的治療模式有哪些挑戰？

SJ Lee博士：整個行業所面臨的一個挑戰是如何針對“不可成藥”靶點進行藥物開發。靶向蛋白降解劑是一種強大的治療模式，有望解決“不可成藥”靶點難題。然而，正如所有的小分子藥物，由于蛋白降解劑無法區分健康和病變細胞中的靶點，這種療法也存在著安全問題。此外，異源雙功能降解劑在擴大目標蛋白質的范圍方面盡管具有很大的前景，但可能會被諸如低細胞滲透性、生物利用度問題、藥代動力學和鉤狀效應（hook effect）等問題所扼殺?？贵w偶聯藥物（ADCs）使細胞毒性藥物變得更為安全有效，因而在腫瘤學上取得了成功，但該領域最大的挑戰是高毒性有效載荷同時也消滅了表達關鍵性靶細胞抗原（如CD33）的正常細胞。這限制了ADCs在某些腫瘤類型和病癥中的應用。

藥明康德內容部：請您談談Orum的平臺是如何幫助解決這些挑戰的，它與現有的方法相比有哪些不同？

SJ Lee博士：我們已經開發了一種方法，我們稱之為TPD²——又名雙精度靶向蛋白降解，將抗體和靶向蛋白降解劑結合到一起。。我們正在合并這些治療模式的各個方面。Orum的TPD²候選藥物提供了新的有效載荷，基于新的細胞殺傷作用機制，針對那些被認為是無法成藥的蛋白質發揮作用。此外，通過將蛋白降解劑與抗體結合，TPD²候選藥物被設計為專門針對病變細胞，以提高療效和安全性，從而克服小分子降解劑固有的挑戰。降解劑有效載荷本身具有依賴種系的活性。例如，GSPT1降解劑可以殺死白血病細胞，而不影響正常造血干細胞。

藥明康德內容部：Orum的主要候選藥物已經在2022年完成首例患者給藥。為了充分發揮貴公司新平臺的潛力，您認為還有哪些關鍵挑戰有待解決？

SJ Lee博士：發揮我們TPD²方法的全部潛力所面臨的挑戰是，細胞表面抗原和TPD目標蛋白的配對，幾乎有無限種組合的可能。我們正在與那些在某一疾病領域有專長，或者擁有可以與其目標配體結合的降解劑或抗體產品的合作伙伴展開合作。雖然我們目前專注于腫瘤學，但Orum的TPD²方法的治療領域仍是未知。我們有一個獨特的機會，與那些在非腫瘤適應癥（如免疫學）方面有深厚專業知識的人合作探索TPD²項目，我們可以設計降解劑來遞送給特定的免疫細胞。

藥明康德內容部：Orum仍然是一個相對年輕的生物技術公司。您認為全球合作對貴公司而言意味著什么？

SJ Lee博士：Orum是一家全球性公司，在美國和韓國都有實驗室，我們可以獲得多樣化的技術人才庫。我們還與高質量的合作伙伴合作，如中國華東地區的藥明康德，它距離首爾僅有兩、三個小時的飛行距離，這使得先導化合物優化周期縮短了幾天，大大加快了藥物發現工作。

藥明康德內容部：感謝您的真知灼見！如果我們在10或15年后再次相聚在這里，您認為就我們在行業內已經取得的成就方面，我們會談論些什么？

SJ Lee博士：我們將看到既定的治療模式出現更多創造性融合。ADCs是抗體和化療藥劑結合而形成的，而CAR-Ts則是抗體片段與T細胞的組合。更多的創新將來自于這些有效成分的新穎融合。一個很好的例子是Enhertu，它是有效療法之間的一種創新融合——拓撲異構酶1抑制劑與一種已獲批的抗體組合。我們認為抗體和TPDs的融合將在15年后成為主流，并且我們相信Orum會是這個領域的領導者。