細胞療法是創新藥領域的熱門賽道。在CAR-T等療法取得突破的同時，多種細胞療法也蓬勃發展，其中，紅細胞療法 (Red-Cell Therapeutics，RCT) 在過去幾年熱度攀升，以Rubius Therapeutics、Carmine Therapeutics、科鎂信、西湖生物醫藥為代表的公司均獲得了投資者的大力支持。

而RCT領域多家代表性公司背后涉及的技術大都與同一位科學家密切相關，那就是Harvey F. Lodish教授。

Harvey F. Lodish，麻省理工學院的生物學和生物工程教授、Whitehead生物醫學研究所的創始成員。在他杰出的科學生涯中，有許多分子和細胞生物學方面開創性的發現，是教科書《分子細胞生物學》的首席作者。他培養了眾多杰出的科學家，其中兩位獲得了諾貝爾獎，包括：Aaron Ciechanover（化學獎，2004年）和 James Rothman（生理學或醫學獎，2013年），另外8名學生/研究員當選為美國國家科學或醫學院院士。Lodish教授也是生物技術行業備受尊敬的經驗豐富的企業家，曾聯合創立了生物制藥公司Genzyme和Millennium Pharmaceuticals，這兩家公司分別被賽諾菲和武田收購。1987年，Lodish教授當選為美國國家科學院院士。此外，他還當選了美國文理科學院院士，2007–2014年間作為麻省生命科學中心的創始主席，管理省內用于科學發展的10億美元款項。

深耕紅細胞領域數十載，Lodish教授可以說是推動RCT發展的核心人物。近日，在醫藥魔方的連線采訪中，Lodish教授分享了他幾十年來與RCT之間的精彩故事。

與紅細胞療法的半生緣

故事要從60多年前說起。早在高中時期，Lodish教授便與RCT結下了不解之緣，當時他在從事鐵運輸和紅細胞方面的研究。而在麻省理工學院，他的大部分學術工作也都集中在紅細胞發育和紅細胞疾病的分子研究上。50多年前，Lodish教授研究了血紅蛋白病，例如β地中海貧血，至此，他已經研究了許多紅細胞疾病。

大約12年前，Lodish教授和同事們成功開發了一個人類紅細胞培養系統，這個項目得到了美國國防高級研究計劃署 (DARPA) 的青睞和大力支持。后來，在與Whitehead研究所的同事Hidde Ploegh共同參加的一場科學會上， Lodish教授意識到Hidde開發的分揀標記技術可以應用于紅細胞。

而這兩種技術正是RCT的起源。當時，Lodish教授課題組博士后史家海做了一些早期工作，對干細胞進行基因修飾以制造融合蛋白，將抗體和其他物質置于紅細胞表面。與此同時，Lodish教授在一場關于RCT的小型麻省理工學院研討會上介紹了實驗室所做的工作。“后來，我認識了幾十年的Noubar Afeyan，Flagship Pioneering 的主席向我走來。他是個大個子，拍拍我的肩膀，差點把我推倒，說：‘Harvey，我想我們有一家公司要問世了！’”他回憶道。之后，Lodish教授與Avak Kahvejian和其他幾位Flagship人員密切合作，推出了Rubius Therapeutics。

作為RCT的首創者，Rubius獨創的RED PLATFORM®平臺，可以根據患者的疾病類型，在體外對供體的造血干細胞進行基因改造，使其能夠表達針對該疾病的“藥物蛋白”。之后，通過對細胞進行增殖和定向分化，使其分化為無核紅細胞，最終形成細胞治療產品。

然而，盡管最初投資者對Rubius的RCT寄予厚望，但其治療苯丙酮尿癥等罕見病以及實體瘤的RCT臨床試驗接連失利。2022年9月，Rubius宣布中止兩款紅細胞藥物RTX-240和RTX-224在實體腫瘤中的開發，并計劃重組資源，放棄原本的制造工藝，推進下一代基于成熟紅細胞的偶聯技術平臺。

對于Rubius的失利，Lodish教授雖然沮喪，但依然堅信RCT的治療前景，他提到：“失敗是學術研究和藥物研發行業中經常發生的事情，這沒什么大不了，我們要做的就是進一步改進自己的技術。”因而，Lodish教授仍然以極大的熱情投入到RCT的研究和開發中。并且，自身在該領域扎實、深厚的積累，也讓他充滿信心。

Lodish教授不僅自身在科學研究上有著很深的造詣，在教書育人上也作出了突出的貢獻，培育了一代又一代優秀的科學家。他的博士后史家海無疑是其中的代表之一，在自己熱愛和擅長的領域保持好奇心，不斷探索。正如Lodish教授所說：“科鎂信是基于史家海的工作創辦的，他在開發Rubius技術的過程中進行了一些原始實驗。因此，他清楚地了解Rubius技術存在的問題以及如何改進。” 不滿足于第一代RCT的內在缺陷：紅細胞的載藥量和紅細胞的穩定性拮抗。史家海一遍遍優化RCT，最終成功開發了下一代成熟RCT，并基于這項技術，創辦了科鎂信。

據Lodish教授介紹：“下一代成熟RCT將分子直接鏈接到成熟的紅細胞表面，有了很大的改進。制造過程簡化，無需細胞培養，效率更高，能直接得到成熟的紅細胞，而非需要進一步成熟的網織紅細胞。不涉及干細胞分化或基因工程，可大大降低制造成本。”

相對于第一代技術，下一代成熟RCT沒有對紅細胞造成損害，顯著地提高紅細胞藥物在體內的半衰期，同時能更好地控制每個紅細胞的載藥量和載藥種類?？奇V信在新一代RCT上的率先布局，顯示了其在該賽道上的先進性和前瞻性。

后起之秀科鎂信

科鎂信成立于2021年，旨在成為一家全球性的細胞基因療法（CGT）領域遞送平臺型公司。希望利用先進的新型給藥系統，為全球患者提供具有競爭力的FIC/BIC產品。目前公司首要開發的兩個技術平臺圍繞用于免疫調節的工程化紅細胞（eRBC）即E3平臺，以及基于脂質納米顆粒（LNP）的非病毒載體基因遞送。公司由EVX Ventures董事長兼創始人林向前和新加坡國立大學史家海博士共同創立。創始團隊還包括丹瑞中國前CEO吳嵐林，以及其他幾位曾在波士頓和新加坡的明星生物技術公司任職的業內資深人士。

科鎂信制定了在中國、新加坡、美國三地同步發展的戰略，著眼于集三地優勢資源于一身：中國總部整合多方資源，支持成果快速且高性價比地開展臨床前、CMC和臨床開發；數位公司創始人在新加坡科學界極具影響，能協助機構走進新加坡技術源泉核心圈；美國中心聯結全球領先行業觀點，追隨行業前沿科學技術，為科鎂信提供源源不斷的創新源泉。

2022年12月19日，Lodish教授正式加入科鎂信擔任公司科學顧問委員會主席。他與林向前相識于2018年，最早牽手于Carmine，當時Lodish教授擔任Carmine的科學顧問和董事，科鎂信是兩人的再次合作。林向前作為80后的新一代biotech創業者代表，對于行業的熱情和投入深深打動著Lodish教授。此外，Lodish教授與史家海博士超過10年的師生情誼也讓他們具有天然的信任感。“史家海在我實驗室的時候是一位出色的研究員，擁有廣博的科學和醫學知識。他的愿景是真正將外來蛋白質鏈接到紅細胞表面，現在他真的做到了，” Lodish教授說，“科鎂信的E3技術平臺使用的是新的非常高效的鏈接酶，我對這項技術未來的前景非常期待。”

“在該平臺上，我們使用一種專有的酶，來將各種外來蛋白質有效附著到紅細胞表面，可以是細胞因子，還可以是納米抗體和其他各種分子。E3平臺與其‘前輩’不同，對于第一代eRBC，造血干細胞經過基因編輯、培養擴增，并經歷21天分化為網織紅細胞。盡管這些工程化網織紅細胞在癌癥治療方面取得了一些有希望的結果，但它們在體內的作用時間受限，大規模制造這些細胞是非常困難和不可復制的?？奇V信的下一代eRBC的循環時間與內源性成熟紅細胞相當。此外，制造過程簡單，不涉及培養系統，可以很容易地進行商業規?；?。值得一提的是，科鎂信的技術不受 Rubius 擁有的或我們在Whitehead生物醫學研究所擁有的任何專利的限制。”Lodish教授進一步解釋道。

總結來說，E3平臺有3大優勢：1）科鎂信的eRBC表現出與天然紅細胞相似的藥代動力學特性，與競品相比，體內半衰期更優；2）高效可控的蛋白鏈接帶來最優化的生物活性；3）精簡與快速的生產流程，帶來更優的成本效益。蛋白鏈接、洗滌及灌裝過程不超2天。每袋200 mL血液可以制作50–100劑產品（假設每劑含量為1e10 eRBC）。

此外，科鎂信還在專注開發自己專有的LNP，可用于遞送各種核酸分子。該平臺依托強大的陽離子脂質體庫和高效的體內實驗，能篩選出適合不同應用場景的LNP（給藥方式，核酸載荷，器官靶向）。2023年，LNP平臺將實現完成2000個以上陽離子脂質庫的建立、確定2個肝外靶向陽離子脂質。

目前，科鎂信eRBC平臺已布局自身免疫性疾?。–ARC-101）和實體瘤（CARC-201）領域。這兩個領域，前者是Rubius未曾嘗試的，而后者是未嘗試成功的。

CARC-101是科鎂信的主要產品之一，針對1型糖尿?。═1D）。在β細胞功能嚴重喪失之前的早期階段，T1D的進展可以被檢測到并停止。通過使用T1D特異性抗原的免疫耐受來重新教育免疫系統可以延緩甚至阻止疾病進展。然而目前正在開發的免疫耐受治療有幾個局限性。首先，用單一T1D特異性抗原耐受免疫系統的治療并不能覆蓋所有T1D患者。其次，許多治療使用多肽而不是蛋白，這進一步降低了可受益于治療的T1D患者的比率，因為并非所有患者都對T1D特異性抗原的相同表位具有自身免疫。因此，理想的免疫耐受治療是誘導多種T1D特異性蛋白免疫耐受的“現貨型”治療。

科鎂信的解決方案可在滿足上述未竟需求的同時實現T1D的免疫耐受，即使用專有的酶促過程，將多種T1D特異性蛋白共價連接到成熟的人類供體紅細胞上，以產生eRBC。將這些eRBC注入患者體內后，它們將像正常的紅細胞一樣，在壽命結束時在脾臟中被清除。T1D特異性蛋白將被脾臟DC和非專業肝APC吸收和處理，這些蛋白的免疫耐受將通過Treg細胞引起。這些eRBC不僅允許多種T1D特異性蛋白質的免疫耐受，而且易于制造，是一種現貨型治療方法。

科鎂信表示，2023年公司希望將先導產品推進到臨床階段，實現首個候選產品的IIT患者入組；2–3年內實現2個以上IND；5年內爭取實現公司IPO。

Lodish教授笑稱：“我相信科鎂信能夠做到Rubius公司5年前想做到的事，我為他們感到驕傲。”

紅細胞療法，一片藍海

RCT已經有較長歷史，第一代RCT即輸血，已經是非常成熟的臨床實踐方案，而最新一代的RCT，可偶聯“萬物”來治療多種疾病。事實上，早在1953年，Gardos等人就嘗試將ATP導入紅細胞內以期望治療心臟病。而近年來，隨著分子修飾和基因編輯等技術以及紅細胞載藥制備工藝的改良，紅細胞能被應用于多種類型藥物（包括酶、抗腫瘤藥物、糖皮質激素等）的裝載，基于紅細胞的藥物裝載系統也重新引起大眾的廣泛關注。

紅細胞作為血液中最為豐富的細胞類型，多項特性決定了其可作為優秀的藥物載體：1）細胞含量豐富。改造紅細胞取材方便，成本較低；2）細胞分布全身。所載藥物基本均可到達目的地；3）細胞相對表面積大。與組織充分接觸，藥效能充分發揮，同時細胞表面也可容納更多藥物分子；4）具備一定機械強度和彈性。改造較方便且載藥系統穩定；5）成熟紅細胞會失去細胞核，使用基因編輯更安全，最終胞內只有所需的產物存在而不涉及遺傳物質的改變；6）生命周期維持在120天左右，所載藥物的治療時間可控。此外，紅細胞作為藥物載體還有避免異體排斥等優良屬性。

Lodish教授也強調道：“紅細胞被輸入患者體內后，它們會循環數周，這與其他類型的療法相比是一個巨大的優勢。另一個重要優勢是，單個紅細胞可以附著大量的蛋白，比如我們可以在單個紅細胞中放入2種或3種不同的治療性蛋白質，這是很多療法無法做到的。此外，紅細胞可以解決一些藥物（如細胞因子）直接系統給藥導致的全身毒性問題。”

RCT對于罕見病、腫瘤、自身免疫疾病、代謝疾病等適應癥有較高親和性。RCT負載地塞米松21-磷酸（Dex 21-P）更是一個出色的臨床案例，藥物既平穩釋放、延長了藥效時間，還避免可能的副作用。

談及RCT的應用前景，Lodish教授首先看好科鎂信等布局的自身免疫性疾病、代謝性疾病和實體瘤等領域。他說：“我認為預防甚至治療自身免疫性疾病非常重要，尤其是預防對外源性蛋白質的免疫反應，我在那里看到了很多機會……癌癥治療這個方向也很有前途。把各種細胞因子等置于紅細胞表面，促使T細胞和NK細胞去攻擊腫瘤，這可能對許多實體瘤治療來說非常重要。不過短期內，主要是針對’特定’實體瘤的治療。此外，各種代謝性疾病，如苯丙酮尿癥等也是可開發的領域。”

除了上述疾病領域，Lodish教授還提到了病毒傳染性疾病，這還得追溯到其課題組先前的一項研究成果。Lodish教授團隊通過表達單域抗體與糖蛋白A或Kell的嵌合蛋白，在紅細胞表面呈現針對肉毒桿菌毒素A的單域抗體。紅細胞攜帶嵌合蛋白的小鼠對肉毒桿菌毒素A致死劑量（LD50）的10 000倍都能表現出抵抗力，并且將這些紅細胞輸注給未處理小鼠可提供長達28天的保護。

Lodish教授說，“基于這些發現，我們能通過給人們少量的紅細胞來阻止埃博拉病毒感染嗎？我還不確定。但這也許是可以用科鎂信的技術和納米抗體來完成的事情，這些駱駝單域抗體，人們可以制造它們來對抗幾乎任何致病蛋白。因此，病毒感染可能是科鎂信將來會布局方向。”

當然，RCT雖然前景廣闊，但其發展也面臨著一些挑戰。Lodish教授指出：

一個是技術性的，將小肽連接到紅細胞表面很容易，但將大蛋白質連接到表面更為復雜。此外，連接多種蛋白質也存在技術問題，不過這些問題已經被科鎂信解決。

其次是不確定性。盡管盡了最大努力，但RCT可能只對一小部分腫瘤有效，且總會有意想不到的副作用。這是藥物開發中常見的事情，而且是無法預測的。

另外，藥物開發中最困難的步驟通常是放大。“不過我們對成熟的紅細胞及其物理特性、粘彈性等了解得太多了。我們知道如何讓它們‘開心’，擴大規模應該是可以解決的。“Lodish教授滿懷信心。

總的來說，RCT領域目前機遇與挑戰并存。根據醫藥魔方NextPharma數據庫，該領域目前僅有不到5款產品處于臨床研究階段，參與該賽道競爭的公司全球僅10家左右，整個行業還處于快速發展階段。不同于CAR-T等火熱到擁擠的細胞療法賽道，RCT目前還是一片藍海，充滿可能，值得探索。

參考資料：
1# Red Cell Therapeutics: realizing the promise of cellular medicine（來源：biopharma dealmakers）
2#Nai-Jia Huang, et al. Genetically engineered red cells expressing single domain camelid antibodies confer long-term protection against botulinum neurotoxin. Nature Communications. (2017)