腸道是人體重要的消化器官，當腸道功能失調時會發生多種多樣的胃腸道疾病，比如炎性腸病、嗜酸性食管炎和乳糜瀉等，很多感染性疾病也都會從腸道中開始。

近日，一篇發表在國際雜志Nature Biotechnology上題為“In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice”的研究報告中，科學家們通過研究構建了一種較好的模型來幫助研究人類胃腸道疾病。文章中，研究人員成功開發出了一種新一代復雜的腸道類器官，其包括功能性免疫系統的關鍵元件，這是迄今為止科學家們開發出的首個包含功能性免疫系統的體內類器官。

醫學博士Michael Helmrath說道，這種類器官不僅能支持遷移的免疫組織（而不是排斥它），而且這些免疫細胞和結構也能繼續改善腸道自身的發育，尤其是具有識別外來抗原的能力。這項研究基于此前2011年研究人員開展的研究，此前他們開發出了腸道類器官，而該研究團隊也是世界上首個利用誘導多能干細胞（iPSCs）產生功能性腸道類器官的團隊。研究者表示，當在培養皿中生長28天后，這種微小的類器官球體就會達到幾毫米大小，隨后就來到了下一個關鍵步驟，研究者將類器官移植到免疫抑制的小鼠體內來避免人體組織的排斥反應。

科學家開發出全球首個具有免疫系統的類器官。
圖片來源：Nature Biotechnology (2023). DOI:10.1038/s41587-022-01558-x

這項研究中，為了調查在機體發育過程中免疫系統所扮演的關鍵角色，研究人員利用被遺傳修飾的人源化小鼠來抑制機體自身的免疫系統，從而促使所移植的人類免疫細胞發揮作用，全球各地的多家研究中心都在利用類似的人源化小鼠進行研究。研究人員進行了精細化的手術，即通過將類器官置于圍繞其腎臟的薄膜下并將其移植到小鼠體內，隨后這種類器官就能繼續生長超過1000倍并達到直徑約1厘米左右（大約為1個豌豆大?。?。在12、16和20周時，研究人員收集類器官并分析其所包含的細胞類型，結果發現，類器官中含有多種類型的人類免疫細胞，其是從人源化的小鼠機體中遷移出來的，包括CD45+細胞和被稱之為腸道相關的淋巴組織結構（GALT）的重要細胞形態。

研究者表示，來自人源化小鼠機體的免疫細胞能遷移到類器官中，而且在遵循相同的發育順序后，相同類型的細胞都會在人類發育過程中被觀察到。重要的是，研究人員進一步研究證實，一種關鍵類型的免疫信號細胞—功能性M細胞僅會在人源化組織暴露于特定細菌抗原時才產生，而實現這一目標需要將正在發育的小腸內部暴露于大腸桿菌的片段中，這就會誘導類器官組織分泌抗體從而應對暴露的反應。當研究人員開始這樣計劃時，他們并不知道是否在人源化小鼠體內植入這種腸道類器官會發揮作用，因為他們此前并未這樣做過；而當他們得到首個研究結果時，他們觀察到了類器官中出現了免疫細胞的浸潤，于是研究者就認為宿主小鼠正在排斥類器官，但當進一步分析后他們發現，這種免疫細胞實際上是有組織性的，且后期會發育成為與人類腸道相當的免疫組織，因此，這種類器官也是相當了不起的。

這種改進類器官的首個應用很有可能會作為測試平臺，從而了解更多影響機體消化道免疫介導的疾病，與動物模型不同的是，類器官的生長能更加準確地反映常見疾病狀態的遺傳條件，甚至可以作為一種模擬來自特定患者器官組織中的“化身”。這些研究發現具有廣泛的潛在應用，不僅僅適用于腸道類器官而且還適用于受免疫介導的疾病所影響的所有器官。

從長遠角度來講，科學家們希望能在更大的動物宿主中復制在小鼠機體中的研究成功，這些大型動物宿主能產生更大體積的人類類器官組織；如果成功的話，在實驗室中啟動的器官組織最終或許就可能作為一種活的“補丁”，在人們需要全器官移植之前幫助患者機體受損的器官進行自我修復和愈合。

原始出處：
Bouffi, C., Wikenheiser-Brokamp, K.A., Chaturvedi, P. et al. In vivo development of immune tissue in human intestinal organoids transplanted into humanized mice. Nat Biotechnol(2023). doi：10.1038/s41587-022-01558-x